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先进的临床前NASH模型
以临床为参考，实验时间短
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NASH模型

亮点

经概念验证的基本模型；临床转化率很高的动物模型

诱导期明显缩短，给药前诱导12-16周

临床相关模型高度模仿人类 NASH 疾病状况：代谢异常综合征、炎症、肝脂肪变性和纤维化

有比目前饮食诱导的 NASH 小鼠和仓鼠模型更高、更稳健的纤维化评分

OCA、Semaglutide、Resmetirom等参比化合物的药理反应与临床试验反应一致

改良高脂饲料加果糖诱导的新型NASH 小鼠模型

改良高脂饲料诱导的小鼠体重、肝脏重量和甘油三酯显著升高

NASH小鼠的葡萄糖和胰岛素水平也升高

诱导期：12周
肝脏病变和血脂异常在新NASH模型中的表现
升高的肝酶（ALT，AST）和血脂（TG，TC）表明在改良高脂饲料诱导的小鼠中存在肝脏病变和血脂异常。
诱导期：12周
新NASH模型中纤维化生物标志物升高
在改良高脂饲料诱导的小鼠中，纤维化相关基因的相对mRNA表达增加
在新NASH模型中出现强大的NAFLD活性和纤维化功能
新NASH模型展示了NASH的特征

改良高脂饲料加果糖诱导肝脂肪变性和纤维化，并升高了

胰岛素

葡萄糖

胆固醇

甘油三酯

FFA

组织病理学：脂肪变性、气球样变、炎症、马洛里小体和纤维化增加

该表型与人类代谢综合征/NASH-纤维化一致

H&E和油红染色显示，在改良高脂饲料诱导的小鼠中均出现脂肪变性、炎症和肿胀。红色天狼星染色证实存在纤维化。
用参考药物验证新NASH模型
OCA和Semaglutide对肝脏和血清中TG、TC水平的影响
OCA：QD PO，30毫克/千克
Semaglutide：SC，QD，0.05毫克/千克
高脂饲料诱导12周，改良高脂饲料诱导和治疗8周
OCA和Semaglutide在8周治疗后均显示出显著效果:

肝酶减少

胆固醇降低

BW减少

肝脏甘油三酯降低

降低NAS评分和(适度)纤维化阶段

OCA和Semaglutide显著减少了脂肪变性、炎症和肿胀（NAFLD活动评分）。 对纤维化的影响不大。
在新NASH模型中对Resmetirom进行评估
与模型相比，Resmetirom显著降低了肝脏重量
诱导期：16周；治疗：8周
与模型相比，Resmetirom显著降低血清和肝脏的TC和TG
(*, P<0.05, **, P<0.01,***,p< 0.001, One way ANOVA，vs G2)        
与模型相比，Resmetirom可明显改善NAS评分并逆转肝脏纤维化
(*, P<0.05, **, P<0.01,***，p< 0.001，One way ANOVA，vs G2)        
与模型相比，组织病理学研究表明Resmetirom能明显改善NAS评分并减少纤维化
黄色箭头：脂肪变性
红色箭头：炎症
绿色箭头：气球样变
蓝色箭头：纤维化
高脂饲料+果糖诱导的仓鼠NASH模型
新的可临床转化的NASH仓鼠模型

高度模拟人类NASH疾病状况：代谢紊乱综合征、炎症、肝脂肪变性和纤维化评分

诱导期短，8-12周

比当前饮食诱导的NASH模型的纤维化评分更高、更强

NASH仓鼠的体重和摄食量
Normal chowHFC diet

在以高脂饲料+果糖喂养的仓鼠中，肝脏重量、肝脏与身体重量之比，ALT显著升高

血浆和肝脏脂质显示，高脂饲料+果糖诱导的仓鼠发生了严重的血脂异常
组织病理学分析显示，高脂饲料+果糖诱导的仓鼠出现了典型的NASH的特征
H&E染色显示，高脂饲料+果糖诱导的仓鼠发生明显的脂肪变性、炎症和肿胀；红色天狼星染色证实严重的肝纤维化。
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